Onderzoek en diagnose Alles over CLL
  1. Onderzoek en diagnose

Hoe wordt CLL vastgesteld?

De diagnose van CLL wordt vastgesteld door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek.

Anamnese

Ten eerste zal de hematoloog vragen naar de algehele conditie, symptomen van koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.

Lichamelijk onderzoek

Daarnaast zal de arts een lichamelijk onderzoek uitvoeren, hierbij wordt gelet op symptomen die kunnen passen bij CLL; vergrote lymfklieren in hals, oksel, liezen, lever en milt en hoe deze voelen.

Het bloedonderzoek

Bloed bestaat uit:

  • Rode bloedcellen: voor zuurstoftransport
  • Witte bloedcellen: voor afweer tegen infecties
  • Bloedplaatjes: voor bloedstolling

Tijdens het bloedonderzoek wordt via een ader in de arm een buisje bloed afgenomen. Het buisje wordt naar het laboratorium gestuurd, waar door een apparaat de hoeveelheid en vorm van de verschillende bloedcellen wordt bepaald.

In dit onderzoek wordt onder andere gelet op:

  • Aantallen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes; deze kunnen te hoog of te laag zijn
  • Aantallen van verschillende typen witte bloedcellen en de verhouding hiertussen

Bij CLL wordt een verhoging gezien van het aantal B-lymfocyten, dit is een specifiek type witte bloedcel zoals te zien is in figuur 1 hieronder.

Figuur 1
Figuur 1

Aanvullende onderzoeken

Als er een verhoogd aantal lymfocyten (witte bloedcellen) wordt aangetoond zullen de bloedcellen verder onderzocht worden met aanvullende technieken. Deze aanvullende onderzoeken zijn nodig om de diagnose CLL te bevestigen.

Meestal zal gestart worden met flowcytometrie-analyse, en als er een idicatie voor is, een CT scan van de longen en buik. Daarnaast kunnen cytogenetisch onderzoek en mutatie-analyse als aanvullend onderzoek ingezet worden als er gestart gaat worden met behandeling. Ook kan de IGH mutatiestatus worden bepaald. Deze onderzoeken worden later in de tekst toegelicht

Immunofenotypering; flowcytometrie  

Eén van deze technieken is flowcytometrie (een kleurmethode). Alle lichaamscellen hebben kenmerken, die hun afstamming en functie bepalen. Met flowcytometrie wordt de buitenkant van de cel onderzocht op aanwezigheid van deze kenmerken. Door deze kenmerken te onderzoek kan er worden bewezen dat de afwijkende cellen inderdaad CLL cellen zijn, die afstammen van de B-lymfocyten. Deze manier van onderzoeken met de techniek flowcytometrie wordt immunofenotypering genoemd. Hier naast zijn de resultaten van een flow cytometrie weergeven. Panel A laat de B-lymfocyten zien van een gezond persoon, en panel C toont de B-lymfocyten van een CLL-patiënt. 

Beeldvormend onderzoek

In sommige gevallen wordt beeldvormend onderzoek gedaan, wanneer meer duidelijkheid nodig is over de verspreiding van CLL in het lichaam. Voorbeelden van beeldvormend onderzoek zijn:

  • CT-scan van hals, borst en buik om vergrote lymfeklieren nauwkeurig op te meten;
  • Echografie om de grootte van de milt en eventuele vegrote lymfeklieren in de buik vast te stellen.

Verdieping CT-scan

De CT-scan is een röntgenapparaat dat een serie foto’s maakt. De scan wordt gemaakt in een ringvormig röntgenapparaat. In de tunnel zit een ring die om het te onderzoeken deel van het lichaam heen draait. Uit deze ring komt een röntgenstraal die elke paar millimeter een nieuwe scan maakt. Dat doet hij net zolang tot het hele onderzoeksgebied is gefotografeerd. Als alle gefotografeerde plakjes achter elkaar worden gelegd, ontstaat een driedimensionaal beeld van dat deel van het lichaam.

Met de scan is de arts in staat om afwijkingen in de lymfkeklieren en organen op te sporen of beter in beeld te krijgen. Tijdens het onderzoek ligt de patiënt op een langwerpige behandeltafel en wordt een tunnel in geschoven. Het is noodzakelijk dat de patiënt helemaal stil blijft liggen. Het maken van de scans is pijnloos. Het onderzoek duurt in totaal een half uur tot een uur.

Als er kans is dat de röntgenstraal de geslachtsdelen raakt, kan de arts ervoor kiezen op die plek bescherming te leggen. Tijdens het onderzoek kan de patiënt gewoon zijn kleren aanhouden. 

Verdieping echografie

Bij echografie onderzoek wordt gebruik gemaakt van geluidsgolven. Deze geluidsgolven hebben een hele hoge frequentie, waardoor deze voor mensen niet hoorbaar zijn. De weerkaatsing van deze geluidsgolven maakt organen en/of weefsel zichtbaar op het beeldscherm.

Tijdens het onderzoek wordt er gel op de huid gesmeerd en wordt er met een klein apparaatje over de huid gegaan. Dit kleine apparaatje zendt de geluidsgolven uit, waardoor op het beeldscherm beeld ontstaat.

Voor zowel een CT scan als een echografie moet de patiënt nuchter zijn. Dit betekent dat je een paar uur van tevoren niet meer mag eten of drinken, zodat de maag leeg is. Ook kan het nodig zijn dat de patiënt een volle blaas heeft voor echografie onderzoek.

Beenmergonderzoek

Indien er sprake is van bloedarmoede en/of een tekort aan bloedplaatjes, kan een beenmergonderzoek verricht worden om vast te stellen hoe uitgebreid de ziekte in het beenmerg aanwezig is en om andere zaken uit te sluiten. Vaak is dit onderzoek niet nodig, omdat de diagnose met bloedonderzoek al gesteld kan worden.

Het beenmerg is de plaats waar de bloedcelaanmaak plaatsvindt. Het zit in de mergholtes van de botten. Om beenmerg te kunnen onderzoeken zijn de achterzijden van het bekken en het borstbeen de gemakkelijkste en veiligste plaatsen om het te verkrijgen. Dit wordt een beenmergpunctie genoemd.

figuur 2
Figuur 2

De punctie

Eerst verdooft de arts het gebied waar de beenmergpunctie gaat plaatsvinden. Daarna wordt met een naald beenmergcellen opgezogen uit het holle gedeelte van het bot. Sommige mensen voelen een doffe of scherpe pijn wanneer het monster wordt afgenomen, maar dit duurt niet langer dan enkele seconden. In totaal duurt de hele procedure ongeveer 10 tot 15 minuten. Na de procedure kan de punctieplaats een beetje gevoelig zijn. Het beenmerg ziet eruit als bloed.

Vaak wordt tegelijkertijd met de punctie een biopt afgenomen bij de patiënt. Bij een biopsie wordt met een kleine ingreep weefsel weggenomen en onderzocht onder een microscoop. Het wegnemen van weefsel wordt ook gedaan onder verdoving. Na de verdoving verwijdert de arts een pijpje bot met daarin het beenmerg. Patiënten kunnen een bloeduitstorting krijgen op de plaats van het onderzoek en de plek kan een paar dagen gevoelig zijn.

De arts beoordeelt de cellen/weefsel onder de microscoop en kijkt daarbij naar:

  • de verhouding tussen de verschillende soorten beenmergcellen
  • de aanwezigheid van abnormale cellen in het beenmerg.

Verdiepend onderzoek

Vooraf aan de start van de behandeling worden de volgende onderzoeken uitgevoerd.

Cytogenetisch onderzoek

Om de keuze van behandeling te bepalen wordt onder andere gebruik gemaakt van cytogenetisch onderzoek. Bij dit onderzoek wordt gekeken naar de chromosomen in de afwijkende bloedcellen. Chromosomen zijn staafvormige elementen waarin al het erfelijk materiaal (DNA) aanwezig is (figuur 3A). Het erfelijk materiaal bevat alle informatie die nodig is voor een cel om goed te kunnen functioneren. Bij kankercellen (dus ook bij CLL) kan een afwijking aanwezig zijn in 1 of meer chromosomen, waardoor de cellen niet meer goed functioneren.

In iedere cel zitten 46 chromosomen, 23 afkomstig van de vader en 23 afkomstig van de moeder. Een chromosoom bestaat uit een lang gedeelte (lange arm genoemd) en een kort gedeelte (korte arm genoemd). Het centromeer bevindt zich in het midden en deelt het chromosoom in deze twee armen (figuur 3B). Er kan een extra kopie van een chromosoom aanwezig zijn of er kan (een deel van) een chromosoom ontbreken. Aan de manier waarop de chromosomen afwijken in de CLL cellen, kan tevens ingeschat worden of het ziektebeloop gunstig of minder gunstig is (prognose). Ook kan de uitslag van het cytogenetisch onderzoek invloed hebben op de keuze van de behandeling. 

Figuur 3
Figuur 3. a) Het erfelijk materiaal (DNA) zit opgevouwen in chromosomen die zich in de cellen bevinden. b) Elk chromosoom kan worden verdeeld in een lange en een korte arm.

De meest voorkomende chromosoomafwijkingen bij CLL zijn:  

  • Verlies van de lange arm van chromosoom 11
  • Verlies van de lange arm van chromosoom 13 - gunstigere prognose
  • Verlies van de korte arm van chromosoom 17- minder gunstige prognose

Daarnaast kunnen andere, minder vaak voorkomende, chromosoomafwijkingen worden gevonden, zoals trisomie 12 (3 kopieen van chromosoom 12). Gedurende de ziekte kunnen ook nieuwe chromosomafwijkingen ontstaan. Het kan daarom zijn dat cytogenetisch onderzoek in een later stadium van de ziekte wordt herhaald.

Mutatie-analyse

Om de ernst van de CLL te bepalen is het tevens van belang om nog iets verder in te zoomen op het erfelijke materiaal en te kijken naar DNA veranderingen in bepaalde genen (figuur 3). DNA is opgebouwd uit de bouwstenen A (adenine), G (guanine), C (cytosine) en T (thymine). Een gen is een kort stukje DNA-code dat de informatie bevat voor het maken van een eiwit. Eiwitten zijn essentieel voor de functie van de cel. Een verandering in het DNA kan er voor zorgen dat de cel niet meer goed funtioneert, waardoor kanker kan ontstaan.

Bij CLL zijn artsen met name geïnteresseerd in veranderingen in de DNA code van het TP53 gen (figuur 4). Veranderingen in TP53 worden geassocieerd met een minder gunstige prognose.

Figuur 4
Figuur 4. a) Stukje DNA code van het TP53 gen zonder afwijking. b) Stukje DNA code van het TP53 gen met een afwijking (mutatie); in een deel van de cellen zit een T op de positie waar een C hoort te zitten.

IGH mutatiestatus

Als er geen afwijkingen zijn gevonden op de korte arm van chromosoom 17 of in het TP53 gen (beide minder gunstige prognose), kan de arts ervoor kiezen om voor bepaling van de prognose en voor de keus van behandeling de hoeveelheid veranderingen (mutaties) in de DNA code van het IGH gen te bepalen.

Het IGH eiwit bevindt zich op de buitenkant van de B-lymfocyten. De DNA code om dit eiwit te maken is erg complex, waardoor dit eiwit op iedere lymfocyt net iets anders is. Als een lymfocyt zich verder ontwikkelt zullen er extra mutaties ontstaan in de DNA code van het IGH gen. Lymfocyten zijn een belangrijk onderdeel van ons immuunsysteem. Hoe meer verschillende lymfocyten (met een iets ander IGH eiwit) in ons bloed aanwezig zijn hoe groter de kans dat ze alle indringers zoals bacterien en virussen kunnen aanvallen.

Alle CLL-cellen hebben exact hetzelfde IGH eiwit omdat ze zijn ontstaan uit 1 afwijkende lymfocyt die zich is gaan vermenigvuldigen. De hoeveelheid mutaties in het IGH gen van de CLL-cellen geeft aan of de CLL is ontstaan in een weinig ontwikkelde lymfocyt (geen of weinig mutaties) of in een ver ontwikkelde lymfocyt (veel mutaties). Patiênten met veel mutaties hebben gemiddeld een beter vooruitzicht dan patienten met weinig mutaties.

De uitslag van dit onderzoek is als volgt:

  • ≥2% van de DNA code voor IGH is veranderd: gemuteerd – gunstige prognose
  • <2% van de DNA code voor IGH is veranderd: ongemuteerd – minder gunstige prognose

IGH mutatiestatus analyse wordt niet altijd bepaald, dit is afhankelijk van de aan- of afwezigheid van chromosoom 17 deletie of TP53 mutatie, van het oordeel van de arts en afhankelijk van het feit of deze uitslag gevolgen heeft voor de keuze van behandeling.