Asciminib: nieuw medicament voor CML met uniek aangrijpingspunt Nieuwsblog
  1. Asciminib: nieuw medicament voor CML met uniek aangrijpingspunt
  • Auteur(s):
Nu beoordelen:

Ontwikkeling van Tyrosinekinaseremmers

Eind jaren 90 werd imatinib ontwikkeld. Hierbij werd de specifieke kennis gebruikt over het BCR-ABL eiwit dat CML veroorzaakt. De komst van imatinib was een belangrijke doorbraak voor de behandeling van CML, omdat het voor het eerst lukte om het BCR-ABL eiwit doelgericht “uit” te zetten met een medicament. Groot voordeel was dat het medicament in tabletvorm ingenomen kan worden. Het BCR-ABL eiwit behoort tot een groep eiwitten die tyrosinekinases heten en daarom werd imatinib een tyrosinekinaseremmer genoemd. In het Engels ‘Tyrosine Kinase Inhibitor’, afgekort als TKI.

De tyrosinekinase ABL is een signaaleiwit dat in normale beenmergcellen de delingssnelheid regelt. Het signaal wordt afgegeven vanuit het “kinasedomein”. Het oorspronkelijke ABL eiwit staat van nature “uit” doordat het normaal gesproken dichtgevouwen is. Het kinasedomein is dan niet beschikbaar om zijn signaal af te geven (zie figuur 1). Bij CML is door een verstoring van het DNA een extra stuk eiwit aan het ABL eiwit komen te hangen genaamd BCR. Een soort overbodige ballast! Dit leidt tot een samengesteld eiwit BCR-ABL, dat dus specifiek bij CML patiënten aanwezig is. De aanwezigheid van BCR ontregelt de schakelaar ABL doordat deze zichzelf niet meer kan dichtvouwen en het kinasedomein beschikbaar blijft. Daardoor staat het BCR-ABL eiwit steeds “aan” in plaats van “uit” (zie figuur 2). Het continue celsignaal tot celdeling leidt tot de ophoping van witte bloedcellen en daarmee dus de vorming van leukemie.

Figuur 1. Normaal functioneren van ABL eiwit
Figuur 2. BCR-ABL eiwit bij CML

Imatinib werkt door het kinasedomein van het BCR-ABL te blokkeren. Door dit te blokkeren kan er geen signaal afgegeven worden en staat het BCR-ABL weer “uit” (zie figuur 3). Nadeel: elk eiwit dat behoort tot de tyrosinekinase eiwitfamilie heeft een dergelijk kinasedomein en daarom geven TKI zoveel verschillende bijwerkingen: allerlei eiwitten die niets met CML te maken hebben worden onbedoeld óók beïnvloed.

 

Figuur 3. Uitzetten van BCR-ABL door imatinib en asciminib

Imatinib kreeg vier opvolgers: bosutinib, dasatinib, nilotinib en ponatinib. Al deze middelen zijn óók TKIs die op het kinasedomein aangrijpen. Dankzij kleine vormverschillen is de binding toch een beetje anders, wat nuttig kan zijn in het geval van resistentie of bijwerkingen. Bij resistentie ontstaat een verandering (“mutatie”) in het kinasedomein, waardoor de leukemiecellen niet meer gevoelig zijn voor bijvoorbeeld imatinib. Het blokkeert het kinasedomein dan niet meer om dat het niet meer “past” in het gemuteerde BCR-ABL eiwt. Eén van de andere TKIs kan door de vormvariaties dan vaak nog wèl goed werken. Ook de neveneffecten op tyrosinekinases elders in het lichaam zijn verschillend, waardoor het patroon van bijwerkingen anders is.

Nieuwe medicijnklasse voor CML

Hoewel er nu dus vijf verschillende TKIs beschikbaar zijn voor de behandeling van CML in Nederland, zijn deze vijf allemaal variaties op hetzelfde thema: ze blokkeren het kinasedomein. Bijzonder is dat er nu hard gewerkt wordt aan de introductie van een ècht andere TKI: asciminib. Eerder had dit de “codenaam”ABL001.

Asciminib werkt door de vouwing van het BCR-ABL eiwit de beïnvloeden. Het dichtvouwen van het ABL eiwit gebeurt doordat het een soort natuurlijke “uitknop” heeft. Als het BCR-eiwit echter aan het ABL eiwit hangt in CML cellen, dan kan de uitknop niet meer geactiveerd worden en vouwt het ALB eiwit niet meer dicht. Het BCR-ABL is daarom steeds opengevouwen en beschikbaar om zijn celsignaal af te geven. Asciminib activeert opnieuw deze “uitknop” en zet daardoor het BCR-ABL uit (zie figuur 3).

Omdat de activatie van de uitknop geheel onafhankelijk is van het kinasedomein zelf, werkt asciminib ook als er mutaties zijn in het kinasedomein. Dit is heel belangrijk voor CML patiënten met bijvoorbeeld de beruchte T315i mutatie. Daarbij is het een vrij unieke eigenschap van ABL om een dergelijke “uitknop” te hebben. Daarom is er veel minder effect op àndere eiwitten in het lichaam en zijn er minder bijwerkingen te verwachten.

Asciminib is de eerste in zijn klasse. Hoewel er andere chemische stoffen zijn met hetzelfde soort effect, zijn die nog niet tot medicijn ontwikkeld.

Resultaten van asciminib

Het is gebruikelijk dat nieuwe medicamenten eerst toegepast worden in patiënten die al diverse andere middelen geprobeerd hebben en hier niet goed op reageerden door resistentie of bijwerkingen. Een dergelijke eerste studie is inmiddels afgerond en gepubliceerd in een internationaal tijdschrift (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1902328).

In deze studie warden in totaal 150 patiënten behandeld. Hiervan had 92% een respons op asciminib, waarbij ongeveer de helft een “major moleculaire remissie” bereikte. Dit zijn hele goede resultaten voor het soort patiënten dat in deze studie meedeed. Zo hadden relatief veel patiënten mutaties en waren sommige patiënten zelfs in acceleratiefase.

Bijwerkingen traden wel op, maar asciminib werd veelal goed verdragen. De meestvoorkomende bijwerkingen waren een verhoging van alvleesklierbloedwaarden, ontsteking van de alvleesklier, moeheid, hoofdpijn, gewrichtspijn, verhoogde bloeddruk en verlaagde bloedplaatjeswaarden.

Vervolgonderzoek is gaande, waarbij asciminib direct vergeleken wordt met huidig beschikbare TKIs. Ook wordt onderzocht of het goed werkt om asciminib te combineren met huidig beschikbare TKIs.

Gebruik van asciminib

Asciminib is een middel in tabletvorm. Het moet voor de meeste toepassingen tweemaal daags op een nuchtere maag ingenomen worden. Gebruikelijke doseringen variëren van tweemaal daags 40mg tot 200mg. Dit is mede afhankelijk van de aanwezigheid van de T315i mutatie en eventuele combinaties met huidige TKIs.

Beschikbaarheid van asciminib in Nederland

Asciminib is nog niet geregistreerd als medicijn. De procedures hiervoor zijn wel gaande. Op dit moment is asciminib dus in principe alleen beschikbaar voor patiënten die meedoen aan wetenschappelijke studies. Op CMyLife worden dergelijke onderzoeken vermeld.

Voor patiënten die geen andere behandelopties meer hebben, kan in sommige gevallen een aanvraag gedaan worden bij de fabrikant en de inspectie voor de gezondheidszorg om asciminib als niet-geregistreerd geneesmiddel toch toe te mogen gebruiken.

Reacties (3)
  • Door op 13:53

    Eerst sprong ik een gat in de lucht maar toen ik goed ging door lezen wat betreft de bijwerkingen was ik toch minder blij.. Ik heb n.l. Al last v hoge bloeddruk gewrichtspijn dus denk niet dat het voor mij een verbetering zal worden. Ik slik al jaren Tasigna en mijn eiwitje is al jaren onder controls, maar ook net bijwerkingen waar ik best wel een moedeloos van word. Succes gewenst

  • Door op 14:24

    Mijn eerste reactie was er een van opluchting en van geluk. Vanzelfsprekend heel geïnteresseerd ben ik het artikel over het nieuwe geneesmiddel asciminib gaan lezen.
    Maar.....de bijwerkingen liegen er niet om en zijn mogelijk nog ingrijpender dan de bijwerkingen die ik nu heb.
    Ik ga dit in ieder geval met een uitdraai van dit artikel bij het e.v. consult met mijn hematoloog bespreekbaar maken.
    Ik hoop dat hij mij de drie figuren goed kan uitleggen, ook al zal dit in deze coronatijd met de 1,5 mtr regel wellicht moeilijk zijn.

  • Door op 15:31

    Als je leest dat het nieuwe middel alleen de bcr-abl cel aanpakt ipv zoals bij de andere tki's alle cellen, ben je blij van opluchting. Eindelijk een middel die misschien minder ingrijpend is.
    Maar als ik dan toch nog alle bijwerkingen lees die er kunnen ontstaan bij dit nieuwe middel, wordt het enthousiasme bij mij toch minder. En de verwarring groter.
    Maar voor mensen die zonder dit middel uitbehandeld zouden zijn......gefeliciteerd!

Reactie plaatsen